在11月里再平常不過(guò)的一天，Madeline Lancaster突然意識(shí)到，她偶然培育出一個(gè)大腦。連續(xù)數(shù)周，她一直試圖用人類(lèi)胚胎干細(xì)胞形成神經(jīng)叢——可以長(zhǎng)成許多不同神經(jīng)元的細(xì)胞叢。但因?yàn)橐恍┰颍@些細(xì)胞無(wú)法粘附在培養(yǎng)皿底部；與此相對(duì)，它們一直漂浮著，形成了一些奇特的乳狀球體。

“我當(dāng)時(shí)并不知道它們是什么?！北藭r(shí)在奧地利維也納分子生物科技研究院做博士后的Lancaster說(shuō)。那是2011年的一天，她在其中一個(gè)球體中看到一些奇怪的色素。在顯微鏡下觀察后，她意識(shí)到，那是正在發(fā)育中的視網(wǎng)膜暗細(xì)胞——屬于發(fā)育中大腦的一個(gè)分支。當(dāng)她打開(kāi)其中的一個(gè)球體后，分辨出了許多不同種類(lèi)的神經(jīng)元。Lancaster認(rèn)識(shí)到，這些細(xì)胞已經(jīng)自發(fā)形成了一個(gè)胚胎腦組織，她直接把這一消息告訴了導(dǎo)師、干細(xì)胞生物學(xué)家Jürgen Knoblich?！拔野l(fā)現(xiàn)一些震驚的現(xiàn)象，你一定要來(lái)看看?！彼f(shuō)。

事實(shí)上，Lancaster和同事并非首個(gè)在培養(yǎng)皿中培育出大腦的團(tuán)隊(duì)。2008年，日本研究人員報(bào)告稱，他們利用來(lái)自大鼠和人類(lèi)的胚胎干細(xì)胞，培育出類(lèi)似大腦皮層的分層球體。從那時(shí)起，利用胚胎干細(xì)胞培育最初形態(tài)的器官變得日益流行。利用謹(jǐn)慎定時(shí)的化學(xué)線索，世界各地的研究人員已經(jīng)培育出類(lèi)似眼睛、腸道、肝臟、腎臟、胰腺、前列腺、肺部、胃臟、乳房等器官的三維微型組織。這些組織被稱為“類(lèi)器官”，因?yàn)樗鼈兡M了真實(shí)器官的結(jié)構(gòu)及功能，增進(jìn)了對(duì)人體生長(zhǎng)發(fā)育的了解，并可以作為疾病模型和藥物檢測(cè)平臺(tái)，最終甚至可能替換受損的器官?！斑@可能是過(guò)去五六年中，干細(xì)胞領(lǐng)域最重要的發(fā)展?！庇?guó)惠康基金會(huì)/劍橋大學(xué)MRC干細(xì)胞研究所主任Austin Smith說(shuō)。

培育腸道

這不應(yīng)該讓人如此吃驚，澳大利亞昆士蘭大學(xué)分子生物學(xué)家Melissa Little說(shuō)：“胚胎干細(xì)胞自身就具有讓人難以置信的自我組織能力，而且并不需要什么模板或地圖?！痹缭?0世紀(jì)初，當(dāng)胚胎學(xué)家證明海綿動(dòng)物被切割成單細(xì)胞后仍會(huì)復(fù)制出自身時(shí)，科學(xué)家就已經(jīng)認(rèn)識(shí)到了這一點(diǎn)。

研究細(xì)胞以了解整個(gè)器官如何發(fā)揮作用，就像研究一堆磚頭來(lái)了解一座房屋的作用一樣，美國(guó)加州勞倫斯·伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室癌癥研究專家Mina Bissell說(shuō)?！拔覀儾艅傞_(kāi)始建造這個(gè)房屋?！彼f(shuō)。到21世紀(jì)頭十年中期，相關(guān)研究開(kāi)始崛起。受到日本理化研究所發(fā)育生物中心干細(xì)胞生物學(xué)家笹井芳樹(shù)的激發(fā)（笹井芳樹(shù)首先培育了大腦皮層，隨后又培育出初步的視杯和腦下垂體），該領(lǐng)域的研究熱情逐漸涌起。

在笹井芳樹(shù)宣布培育出分層大腦皮層1年之后，荷蘭烏得勒支Hubrecht研究所干細(xì)胞專家Hans Clevers報(bào)告稱，培育出微型腸道。這一突破性進(jìn)展起源于2007年的一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)Clevers和同事在大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了腸道干細(xì)胞，這些細(xì)胞在大鼠體內(nèi)似乎擁有無(wú)止境的分化和補(bǔ)充腸道黏膜的能力。

Clevers決定把這些細(xì)胞鑲嵌進(jìn)人工基底膜（類(lèi)似細(xì)胞外基質(zhì)的一種軟體膠狀物）中。數(shù)月后，他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞分化并形成各種形狀，長(zhǎng)成了點(diǎn)綴著多節(jié)突起的空心球體。在球體內(nèi)部，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似腸道內(nèi)吸收營(yíng)養(yǎng)的絨毛和隱窩之間的深溝?！斑@些看起來(lái)就像真正的腸道，它們非常漂亮。”Clevers說(shuō)。這篇發(fā)表于2009年的論文已被證明是研究個(gè)性化藥物的有力工具，Clevers和團(tuán)隊(duì)正在用它們研究針對(duì)囊泡性纖維癥的藥物。

微型胃

俄亥俄州辛辛那提兒童醫(yī)學(xué)中心發(fā)育生物學(xué)家James Wells對(duì)相關(guān)研究也興致勃勃，去年，Wells和團(tuán)隊(duì)曾報(bào)告稱，創(chuàng)建了一種類(lèi)似于人類(lèi)胃部的類(lèi)器官。

和Clevers采用的原材料不同，Wells的類(lèi)器官培育自成體干細(xì)胞，這種細(xì)胞僅可以生成數(shù)量有限的細(xì)胞種類(lèi)。10年前，Wells和同事曾嘗試誘導(dǎo)人類(lèi)胚胎干細(xì)胞形成腸細(xì)胞。該團(tuán)隊(duì)在操控其中兩條關(guān)鍵信號(hào)通道時(shí)，細(xì)胞層生成了微小的圓形幼芽。Wells注意到，這些“球體幼芽”和最初的腸管非常相像，當(dāng)女性在懷孕四周后就會(huì)形成類(lèi)似腸管。

這個(gè)發(fā)現(xiàn)讓他十分振奮，他意識(shí)到已經(jīng)找到了一個(gè)培育各種類(lèi)器官的起點(diǎn)?！皬娜梭w口腔到肛門(mén)的所有器官——包括食管、肺、氣管、胃、胰腺、肝、腸、膀胱都來(lái)自這個(gè)最初的腸管?！?/p>

利用已有文獻(xiàn)和此前的經(jīng)驗(yàn)，Wells和同事開(kāi)始決定哪些化學(xué)線索可能讓這些腸管向具體器官發(fā)育。

2011年，該團(tuán)隊(duì)培育出其創(chuàng)造的首個(gè)人類(lèi)類(lèi)器官——約芝麻粒大小的腸道。

在2014年的論文中，Wells和團(tuán)隊(duì)揭示了他們培育出的類(lèi)似胃竇的器官。該團(tuán)隊(duì)表示，他們利用這個(gè)模型，發(fā)現(xiàn)了形成細(xì)胞基底的化學(xué)觸發(fā)器?，F(xiàn)在，研究人員正在回答關(guān)于胃部發(fā)育及其生理學(xué)的其他基本問(wèn)題。如哪些因素在調(diào)控胃酸分泌，他們還在嘗試從最初的腸管中生成其他微型器官。

胚胎腎臟

Melissa Little已經(jīng)花費(fèi)了10年時(shí)間研究腎臟的復(fù)雜性?！霸诔赡耆梭w內(nèi)，該器官大致有25~30種不同的細(xì)胞類(lèi)型，每種細(xì)胞發(fā)揮的功能各不相同?！彼f(shuō)。被稱為“腎元”的管狀結(jié)構(gòu)負(fù)責(zé)過(guò)濾來(lái)自血液的液體，并產(chǎn)生尿液。而叫作“小間隙”的周?chē)臻g有著由血管和輸尿管組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。

2010年，Little和同事開(kāi)始嘗試把胚胎干細(xì)胞轉(zhuǎn)變成可以生成腎元的前體細(xì)胞。連續(xù)3年，他們嘗試了各種組合方式，在2013年，該團(tuán)隊(duì)終于發(fā)現(xiàn)了一種正確的細(xì)胞混合比例。然而，在她檢查培養(yǎng)皿時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)兩種細(xì)胞會(huì)自發(fā)地形成一種類(lèi)似于在胚胎中形成的現(xiàn)象?！澳且豢蹋?，我覺(jué)得太震驚了’?！彼f(shuō)。

這個(gè)類(lèi)器官更像一個(gè)胚胎腎臟，而不是一個(gè)已發(fā)育成熟的腎臟：它有著腎元前體細(xì)胞和生成輸尿管細(xì)胞的混合體?！叭绻阆胱屗鼈冞M(jìn)一步成熟，這才是難點(diǎn)?！盠ittle說(shuō)。因此，她的團(tuán)隊(duì)一直在攻克如何生成更復(fù)雜的腎臟——有著血管和間質(zhì)的腎臟。

現(xiàn)在，他們希望可以把微型器官移植給大鼠，觀察它們是否可以成熟并產(chǎn)生尿液?！皩?duì)于我們可以做的事情，我覺(jué)得非常興奮?！盠ittle說(shuō)。因?yàn)檫@些腎臟在物質(zhì)新陳代謝和排泄中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，她認(rèn)為，這些微型腎臟可以在藥物進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)前，幫助測(cè)試候選藥物的毒性。

微型肝臟

在紐約的所見(jiàn)所感使Takanori Takebe決定培養(yǎng)人工肝臟。2010年，在哥倫比亞大學(xué)器官移植部門(mén)工作期間，Takebe看到很多肝功能衰竭的人因?yàn)闆](méi)有可以移植的肝臟而死亡。“那種情況讓人感到悲傷。”他說(shuō)。在分析組織工程研究之后，他認(rèn)為在人工支架上種植細(xì)胞的常規(guī)方法注定會(huì)失敗，其中的部分問(wèn)題是成體肝臟細(xì)胞很難生長(zhǎng)?！拔覀兩踔敛荒茏屗鼈?cè)谂囵B(yǎng)皿中維持兩三個(gè)小時(shí)。”他說(shuō)。

在日本橫濱市立大學(xué)擔(dān)任研究職務(wù)的Takebe決定研究誘導(dǎo)多功能干（iPS）細(xì)胞——通過(guò)重新編輯程序之后可以像胚胎干細(xì)胞一樣工作的成體細(xì)胞。他把人體iPS細(xì)胞誘導(dǎo)成為肝臟前體細(xì)胞（或肝母細(xì)胞）。在胚胎中，肝母細(xì)胞要依靠附近其他細(xì)胞的綜合作用才能成熟，Takebe猜想，這些支撐細(xì)胞在培養(yǎng)皿中培育肝臟時(shí)也非常重要。他和同事把肝母細(xì)胞和這種支撐細(xì)胞（即間質(zhì)和血管內(nèi)皮細(xì)胞）混合，結(jié)果生效了。該團(tuán)隊(duì)培育出了“肝臟幼芽”——該組織尚不足一顆扁豆大小，接近六周大的人類(lèi)胚胎的肝臟。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，和成熟肝臟細(xì)胞不同，這些組織可以在培養(yǎng)皿中存活兩個(gè)月。

肝臟幼芽距離整個(gè)肝臟——由成百上千個(gè)肝母細(xì)胞瘤構(gòu)成的質(zhì)量更大的多裂片器官仍然相當(dāng)遠(yuǎn)。但Takebe希望知道，是否可以把上萬(wàn)個(gè)肝臟幼芽融合進(jìn)一個(gè)衰竭的肝臟器官中，這樣就可以挽救肝臟的部分功能，從而不再需要進(jìn)行肝移植。Takebe和團(tuán)隊(duì)希望在未來(lái)4年可以開(kāi)始相關(guān)人體臨床研究?！拔覀兊哪繕?biāo)是迫切需要肝移植的兒童?！彼f(shuō)。

生物學(xué)家知道，這些微型器官只是其真實(shí)器官的最初模擬狀態(tài)。但這已經(jīng)給他們提供了一些靶向目標(biāo)，北卡羅來(lái)納州維科·弗羅斯特再生醫(yī)學(xué)研究院主任Anthony Atala說(shuō)：“我們的長(zhǎng)期目標(biāo)是，可以復(fù)制越來(lái)越多的人類(lèi)器官的功能?！边@一領(lǐng)域已經(jīng)集合了發(fā)育生物學(xué)家、干細(xì)胞生物學(xué)家和臨床醫(yī)學(xué)家等各領(lǐng)域的研究學(xué)者，現(xiàn)在的目標(biāo)是建造更加精細(xì)的器官——那些體積更大、集合更多細(xì)胞種類(lèi)的器官。