在11月里再平常不過的一天，Madeline Lancaster突然意識到，她偶然培育出一個大腦。連續(xù)數(shù)周，她一直試圖用人類胚胎干細胞形成神經(jīng)叢——可以長成許多不同神經(jīng)元的細胞叢。但因為一些原因，這些細胞無法粘附在培養(yǎng)皿底部；與此相對，它們一直漂浮著，形成了一些奇特的乳狀球體。

“我當時并不知道它們是什么?！北藭r在奧地利維也納分子生物科技研究院做博士后的Lancaster說。那是2011年的一天，她在其中一個球體中看到一些奇怪的色素。在顯微鏡下觀察后，她意識到，那是正在發(fā)育中的視網(wǎng)膜暗細胞——屬于發(fā)育中大腦的一個分支。當她打開其中的一個球體后，分辨出了許多不同種類的神經(jīng)元。Lancaster認識到，這些細胞已經(jīng)自發(fā)形成了一個胚胎腦組織，她直接把這一消息告訴了導師、干細胞生物學家Jürgen Knoblich?！拔野l(fā)現(xiàn)一些震驚的現(xiàn)象，你一定要來看看?！彼f。

事實上，Lancaster和同事并非首個在培養(yǎng)皿中培育出大腦的團隊。2008年，日本研究人員報告稱，他們利用來自大鼠和人類的胚胎干細胞，培育出類似大腦皮層的分層球體。從那時起，利用胚胎干細胞培育最初形態(tài)的器官變得日益流行。利用謹慎定時的化學線索，世界各地的研究人員已經(jīng)培育出類似眼睛、腸道、肝臟、腎臟、胰腺、前列腺、肺部、胃臟、乳房等器官的三維微型組織。這些組織被稱為“類器官”，因為它們模擬了真實器官的結構及功能，增進了對人體生長發(fā)育的了解，并可以作為疾病模型和藥物檢測平臺，最終甚至可能替換受損的器官。“這可能是過去五六年中，干細胞領域最重要的發(fā)展?！庇菘祷饡?劍橋大學MRC干細胞研究所主任Austin Smith說。

培育腸道

這不應該讓人如此吃驚，澳大利亞昆士蘭大學分子生物學家Melissa Little說：“胚胎干細胞自身就具有讓人難以置信的自我組織能力，而且并不需要什么模板或地圖?！痹缭?0世紀初，當胚胎學家證明海綿動物被切割成單細胞后仍會復制出自身時，科學家就已經(jīng)認識到了這一點。

研究細胞以了解整個器官如何發(fā)揮作用，就像研究一堆磚頭來了解一座房屋的作用一樣，美國加州勞倫斯·伯克利國家實驗室癌癥研究專家Mina Bissell說。“我們才剛開始建造這個房屋?！彼f。到21世紀頭十年中期，相關研究開始崛起。受到日本理化研究所發(fā)育生物中心干細胞生物學家笹井芳樹的激發(fā)（笹井芳樹首先培育了大腦皮層，隨后又培育出初步的視杯和腦下垂體），該領域的研究熱情逐漸涌起。

在笹井芳樹宣布培育出分層大腦皮層1年之后，荷蘭烏得勒支Hubrecht研究所干細胞專家Hans Clevers報告稱，培育出微型腸道。這一突破性進展起源于2007年的一項發(fā)現(xiàn)，當時Clevers和同事在大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了腸道干細胞，這些細胞在大鼠體內(nèi)似乎擁有無止境的分化和補充腸道黏膜的能力。

Clevers決定把這些細胞鑲嵌進人工基底膜（類似細胞外基質(zhì)的一種軟體膠狀物）中。數(shù)月后，他們發(fā)現(xiàn)細胞分化并形成各種形狀，長成了點綴著多節(jié)突起的空心球體。在球體內(nèi)部，該團隊發(fā)現(xiàn)了類似腸道內(nèi)吸收營養(yǎng)的絨毛和隱窩之間的深溝?！斑@些看起來就像真正的腸道，它們非常漂亮?！盋levers說。這篇發(fā)表于2009年的論文已被證明是研究個性化藥物的有力工具，Clevers和團隊正在用它們研究針對囊泡性纖維癥的藥物。

微型胃

俄亥俄州辛辛那提兒童醫(yī)學中心發(fā)育生物學家James Wells對相關研究也興致勃勃，去年，Wells和團隊曾報告稱，創(chuàng)建了一種類似于人類胃部的類器官。

和Clevers采用的原材料不同，Wells的類器官培育自成體干細胞，這種細胞僅可以生成數(shù)量有限的細胞種類。10年前，Wells和同事曾嘗試誘導人類胚胎干細胞形成腸細胞。該團隊在操控其中兩條關鍵信號通道時，細胞層生成了微小的圓形幼芽。Wells注意到，這些“球體幼芽”和最初的腸管非常相像，當女性在懷孕四周后就會形成類似腸管。

這個發(fā)現(xiàn)讓他十分振奮，他意識到已經(jīng)找到了一個培育各種類器官的起點?！皬娜梭w口腔到肛門的所有器官——包括食管、肺、氣管、胃、胰腺、肝、腸、膀胱都來自這個最初的腸管?！?/p>

利用已有文獻和此前的經(jīng)驗，Wells和同事開始決定哪些化學線索可能讓這些腸管向具體器官發(fā)育。

2011年，該團隊培育出其創(chuàng)造的首個人類類器官——約芝麻粒大小的腸道。

在2014年的論文中，Wells和團隊揭示了他們培育出的類似胃竇的器官。該團隊表示，他們利用這個模型，發(fā)現(xiàn)了形成細胞基底的化學觸發(fā)器。現(xiàn)在，研究人員正在回答關于胃部發(fā)育及其生理學的其他基本問題。如哪些因素在調(diào)控胃酸分泌，他們還在嘗試從最初的腸管中生成其他微型器官。

胚胎腎臟

Melissa Little已經(jīng)花費了10年時間研究腎臟的復雜性。“在成年人體內(nèi)，該器官大致有25~30種不同的細胞類型，每種細胞發(fā)揮的功能各不相同?！彼f。被稱為“腎元”的管狀結構負責過濾來自血液的液體，并產(chǎn)生尿液。而叫作“小間隙”的周圍空間有著由血管和輸尿管組成的復雜網(wǎng)絡。

2010年，Little和同事開始嘗試把胚胎干細胞轉變成可以生成腎元的前體細胞。連續(xù)3年，他們嘗試了各種組合方式，在2013年，該團隊終于發(fā)現(xiàn)了一種正確的細胞混合比例。然而，在她檢查培養(yǎng)皿時，卻發(fā)現(xiàn)兩種細胞會自發(fā)地形成一種類似于在胚胎中形成的現(xiàn)象?！澳且豢?，‘哇，我覺得太震驚了’?！彼f。

這個類器官更像一個胚胎腎臟，而不是一個已發(fā)育成熟的腎臟：它有著腎元前體細胞和生成輸尿管細胞的混合體?！叭绻阆胱屗鼈冞M一步成熟，這才是難點?！盠ittle說。因此，她的團隊一直在攻克如何生成更復雜的腎臟——有著血管和間質(zhì)的腎臟。

現(xiàn)在，他們希望可以把微型器官移植給大鼠，觀察它們是否可以成熟并產(chǎn)生尿液?！皩τ谖覀兛梢宰龅氖虑?，我覺得非常興奮?！盠ittle說。因為這些腎臟在物質(zhì)新陳代謝和排泄中發(fā)揮著關鍵作用，她認為，這些微型腎臟可以在藥物進行臨床實驗前，幫助測試候選藥物的毒性。

微型肝臟

在紐約的所見所感使Takanori Takebe決定培養(yǎng)人工肝臟。2010年，在哥倫比亞大學器官移植部門工作期間，Takebe看到很多肝功能衰竭的人因為沒有可以移植的肝臟而死亡?！澳欠N情況讓人感到悲傷。”他說。在分析組織工程研究之后，他認為在人工支架上種植細胞的常規(guī)方法注定會失敗，其中的部分問題是成體肝臟細胞很難生長?！拔覀兩踔敛荒茏屗鼈冊谂囵B(yǎng)皿中維持兩三個小時?！彼f。

在日本橫濱市立大學擔任研究職務的Takebe決定研究誘導多功能干（iPS）細胞——通過重新編輯程序之后可以像胚胎干細胞一樣工作的成體細胞。他把人體iPS細胞誘導成為肝臟前體細胞（或肝母細胞）。在胚胎中，肝母細胞要依靠附近其他細胞的綜合作用才能成熟，Takebe猜想，這些支撐細胞在培養(yǎng)皿中培育肝臟時也非常重要。他和同事把肝母細胞和這種支撐細胞（即間質(zhì)和血管內(nèi)皮細胞）混合，結果生效了。該團隊培育出了“肝臟幼芽”——該組織尚不足一顆扁豆大小，接近六周大的人類胚胎的肝臟。研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，和成熟肝臟細胞不同，這些組織可以在培養(yǎng)皿中存活兩個月。

肝臟幼芽距離整個肝臟——由成百上千個肝母細胞瘤構成的質(zhì)量更大的多裂片器官仍然相當遠。但Takebe希望知道，是否可以把上萬個肝臟幼芽融合進一個衰竭的肝臟器官中，這樣就可以挽救肝臟的部分功能，從而不再需要進行肝移植。Takebe和團隊希望在未來4年可以開始相關人體臨床研究?！拔覀兊哪繕耸瞧惹行枰我浦驳膬和??！彼f。

生物學家知道，這些微型器官只是其真實器官的最初模擬狀態(tài)。但這已經(jīng)給他們提供了一些靶向目標，北卡羅來納州維科·弗羅斯特再生醫(yī)學研究院主任Anthony Atala說：“我們的長期目標是，可以復制越來越多的人類器官的功能。”這一領域已經(jīng)集合了發(fā)育生物學家、干細胞生物學家和臨床醫(yī)學家等各領域的研究學者，現(xiàn)在的目標是建造更加精細的器官——那些體積更大、集合更多細胞種類的器官。