美國加州一對龍鳳胎出生后，他們的父母非常憂慮：兩個嬰兒不僅發(fā)育緩慢，而且肌肉松軟無力。大腦掃描結(jié)果顯示，男嬰或存在大腦性麻痹；然而醫(yī)生對造成女嬰震顫和癲癇的原因卻不清楚。一連串的檢測均未能確診兩名嬰兒的病因，當(dāng)兩名孩子5歲時，開始服用左旋多巴（用于治療帕金森氏癥的一種藥物）進(jìn)行治療，然而該藥物療效有限。
直到2010年，這對雙胞胎14歲后，全基因測序才結(jié)束了他們的病因診斷之旅。測序結(jié)果發(fā)現(xiàn)，參與墨蝶呤還原酶（這種酶參與生成神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和5-羥色胺）基因編碼的一個基因產(chǎn)生了一對突變。醫(yī)生在臨床治療中加入了5-羥色胺之后，男孩的運動能力增強了，女孩也不再受到突然的、讓人喘不過氣的痙攣的折磨了。
國家基因工程
類似的病例激發(fā)了科學(xué)家進(jìn)一步探索基因療法的雄心。實際上，由于基因測序可以探查到與特定疾病相關(guān)的基因，該療法正在成為一種日益受歡迎的診斷方法。但這種測序通常很難給出診斷結(jié)果，因為它們往往聚焦于部分基因組序列的已知基因。諸如上述雙胞胎案例，研究人員和臨床醫(yī)生需要進(jìn)一步對一個人的全基因組序列進(jìn)行檢測，才能發(fā)現(xiàn)致病基因。當(dāng)前，全基因組測序僅用于個別案例，但是許多大規(guī)模計劃正考慮把全基因組分析納入常規(guī)醫(yī)療保健體系。
英國就是其一。通過10萬人基因組計劃（該項計劃于2012年發(fā)起，并得到首相戴維·卡梅倫的支持），該國已經(jīng)在基因醫(yī)學(xué)方面邁出了一大步。
作為3億英鎊計劃的一部分，10萬人基因組計劃到2017年將對被納入英國國家醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)（NHS）的10萬名癌癥患者、罕見病患者以及傳染病患者進(jìn)行全基因組測序。該計劃的目標(biāo)是通過把疾病和精確的基因特征相關(guān)聯(lián)，從而根據(jù)患者的個體需求提供精準(zhǔn)治療，最終刺激英國基因組學(xué)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
由國家資助的、一體化的英國醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)對于開展如此大規(guī)模的基因醫(yī)學(xué)研究非常理想，牛津大學(xué)醫(yī)學(xué)研究專家John Bell說，他也是基因組學(xué)英格蘭公司的理事之一，該公司是NHS下屬的一家旨在管理和運行10萬人基因組計劃的公司。NHS已經(jīng)擁有大量個人臨床信息，把這些信息和詳細(xì)的基因組數(shù)據(jù)結(jié)合，將更有利于在醫(yī)學(xué)和基因之間的聯(lián)系上獲得重要發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)在，證明全基因組分析有助于診斷疾病的證據(jù)已經(jīng)越來越多，長遠(yuǎn)來看，這項計劃的目標(biāo)是讓全基因組成為NHS常規(guī)記錄的一部分，Bell說。
然而，在實現(xiàn)這一愿景之前，10萬人基因測序計劃仍須跨越一些障礙。除了提取和測序大量個人基因的煩瑣任務(wù)外，還存在辨別哪些基因突變會導(dǎo)致疾病、哪些突變是有害的等諸多問題，回答這些問題將需要處理海量數(shù)據(jù)，且耗時漫長，因此也需要專業(yè)公司設(shè)計出更先進(jìn)的軟件。
發(fā)展勢頭強勁
冰島是首個對其公民實施大規(guī)?；蚍治鲇媱澋膰?。很多國家隨后也開展了同樣有著明確目標(biāo)的計劃：把公民健康和基因組測序相聯(lián)系。在美國，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”打算對100萬名志愿者進(jìn)行基因測序，而正在醞釀的“百萬老兵計劃”目標(biāo)也是在美國退伍軍人之間開展類似的計劃。其他正在進(jìn)行類似項目的國家還包括加拿大、澳大利亞、日本、韓國、新華坡、泰國、科威特、卡塔爾、以色列、比利時、盧森堡和愛沙尼亞。
但英國的10萬人基因工程發(fā)展勢頭最為強勁，該工程已經(jīng)注冊了3500名罕見病患者、2000名癌癥患者，該工程共計劃招募約7.5萬人。最終招募的罕見病患者與其親屬將包括5萬人，由于80%的罕見病會遺傳，所以該項目將會對罕見病遺傳者（通常是孩子）和與血緣關(guān)系最近的親屬進(jìn)行基因組測序。其他的2.5萬人將包括癌癥患者，他們的基因組序列將會進(jìn)行兩次檢測（腫瘤DNA將會被用于和該患者的正常細(xì)胞作對比），從而讓測序總量達(dá)到10萬人次。
該項目的目標(biāo)是，希望可以讓參試者受益于臨床分析，而且他們的基因組數(shù)據(jù)還會對全社會的患者貢獻(xiàn)價值。比如，醫(yī)生通過把一名患者的前列腺癌癥基因和英國基因數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)作對比，可能揭示出該病背后的具體基因模式。醫(yī)生可能會找出具有同樣基因模型的其他患者，然后了解哪些藥物和程序?qū)颊哂幸妗?/p>
尋找合作伙伴
現(xiàn)在，基因組學(xué)英格蘭公司正在為基因檢測過程中的各個步驟——從提取DNA樣本到分析基因組——尋找行業(yè)合伙人，總部位于加州圣迭戈的測序設(shè)備生產(chǎn)商Illumina公司就是合作者之一，該公司正在進(jìn)行基因測序以及區(qū)分基因變異（即識別變體）等工作。該公司目前仍在位于英國小切斯特福德的分公司從事這項工作，但隨著該項目規(guī)模日益擴(kuò)大，未來數(shù)月，相關(guān)測序儀器將會被運往欣克斯頓威康信托基金會基因組校園。
Illumina正在利用高通量測序處理提取的DNA樣本，以獲得As、Ts、 Cs和Gs等DNA構(gòu)建模塊短片段的字符串。這些片段會通過運算被組合成一個一個連續(xù)的序列，然后科學(xué)家會通過生物信息學(xué)把這些生成的全基因組和人類參照基因組（由國際基因組參照序列合作體持續(xù)更新的一個人類基因組的典型范例）進(jìn)行對比。其目的是發(fā)現(xiàn)和這個范例不同的每一處偏離：即每個基因變異。
為了識別這些變異，Illumina團(tuán)隊將使用該公司的艾薩克工作流—— 一種計算基因序列和識別變體工具的開放源代碼——辨別每個基因組潛在的成千上萬個變異中哪種變異與個體疾病相關(guān)聯(lián)?；蚪M學(xué)英格蘭公司將會對位于科舍姆安全數(shù)據(jù)中心的全部10萬份基因組樣本的序列和變異進(jìn)行收集與分析。但是這家NHS下屬的公司還要決定在這一過程中采用哪些軟件：在選擇最終用于該計劃的軟件之前，該公司將和Illumina等科研機構(gòu)合作，以驗證、測試以及提高現(xiàn)存的許多變體識別算術(shù)公式。
當(dāng)前，Illumima公司已經(jīng)對10萬人基因工程中的3000多個基因組進(jìn)行了測序，現(xiàn)在每天仍在進(jìn)行更多的測序工作。“對于各種分析結(jié)果，公司將會收集和報告在DNA具體部位發(fā)現(xiàn)的不同種類的胚胎和體細(xì)胞變異?！痹摴救丝跍y序計劃執(zhí)行經(jīng)理Peter Fromen說。這些變異可能包括插入或刪除部分核苷酸，或是用一種核苷酸替代另一種核苷酸。此外還包括結(jié)構(gòu)變異，比如一個基因復(fù)制數(shù)量的變化。
亟待軟件創(chuàng)新
在此項工程中，每個變異都會被拿來和現(xiàn)有變異數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進(jìn)行對比，這些數(shù)據(jù)庫包括諸如核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)庫（dbSNP）；美國國立衛(wèi)生研究院下屬的一個短基因變異數(shù)據(jù)庫；編纂了全球人類基因變異目錄的國際研究計劃；外顯子組聚集聯(lián)盟（ExAC）數(shù)據(jù)庫；外顯子組測序數(shù)據(jù)集等。由于該工程工作量極大，參與考量的10家最頂尖的公司將負(fù)責(zé)為該項目的首批8000名患者提供評注以及解釋類的服務(wù)工作。目前基因組學(xué)英格蘭公司已經(jīng)把中標(biāo)公司縮減到了其中的4家，并要求這些公司通過相關(guān)測試階段，并達(dá)成一項協(xié)議。
據(jù)悉，劍橋的Congenica和加州的Omicia公司將分析罕見病基因；加州的Nanthealth公司將分析癌癥基因；馬薩諸塞州坎布里奇市的WuXi NextCODE公司將分析癌癥和罕見病兩者。加州圣迭戈的Cypher Genomics公司和與其合作的馬里蘭州的Lockheed Martin公司將成為保留的候選公司。這些公司此前均有相關(guān)領(lǐng)域的工作經(jīng)驗。
這些公司都將使用高性能計算機解釋基因數(shù)據(jù)，并將在基因組學(xué)英格蘭公司的安全數(shù)據(jù)中心工作，對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。它們的宗旨是提供自動化服務(wù)，因為當(dāng)前解釋下一代測序數(shù)據(jù)在很大程度上仍要采取手動程序，這一過程須耗費大量時間。因此，每個公司都會帶來其自有的、不同的專業(yè)知識和經(jīng)驗，以處理這些棘手的解讀問題。
NHS并不擅長技術(shù)創(chuàng)新，Bell說，但基因組學(xué)英格蘭公司在這一方面具備改革能力。對該公司來說，整個10萬人基因組計劃的目的是為臨床醫(yī)學(xué)提供答案。但是在診斷資料解析抵達(dá)醫(yī)生和患者之前，科學(xué)家團(tuán)隊和臨床醫(yī)師需要分析這些數(shù)據(jù)。目前，10萬人基因組工程已經(jīng)進(jìn)行了一系列活動，這對全基因組學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展可能是有力的促進(jìn)因素。它將會帶來許多商業(yè)和學(xué)術(shù)機遇，可能會讓基因醫(yī)學(xué)最終實現(xiàn)其眾望所歸的前景，為受疾病折磨的患者帶來益處。
英文地址：http://www.nature.com/nature/journal/v524/n7566/full/524503a.html